Orang Mali Sepanjang Zaman Pertengahan, banyak negara kota dan kerajaan muncul di Afrika Barat kerana perdagangan garam dan emas yang rancak merentasi Sahara. Usaha perebutan yang tidak henti untuk menguasai perdagangan di bahagian dunia ini sepadan dengan kebangkitan dan kejatuhan empayar hebat yang dapat menakluk dan menyatukan pelbagai kerajaan berselerak menjadi satu negara. Antara abad ke-4 dan ke-11 Masihi, orang Soninke merupakan pihak pertama yang memonopoli perdagangan emas dan meluaskan kawasan pemerintahan mereka terhadap kawasan yang besar. Pada tahap yang paling luas, Empayar Ghana merangkumi kawasan barat Mali dan tenggara Mauritania masa kini. Namun, menjelang akhir abad ke-11, Empayar Berber Almoravid telah mengambil alih kawalan perdagangan emas. Sama ada ini dicapai melalui penaklukan yang diketuai oleh Amir Abu-Bakr Ibnu Umar atau tidak adalah masih tidak jelas. Walau bagaimanapun, kehilangan sumber utama, bersama dengan ragutan berlebihan dan kemarau berkala, telah membawa kepada perpecahan Empayar Ghana. Pada 1203 Masihi, orang Sosso yang merupakan bekas vasal Ghana telah menakluk ibu kota, Kumbi. Beberapa dekad seterusnya, orang Sosso meneruskan kempen ketenteraan mereka. Mengikut kepada tradisi lisan, raja Sumanguru Kante menawan beberapa wilayah kecil puak Mandinka. Namun, Sundjata iaitu putera yang dibuang negeri, menyatukan beberapa kerajaan dan mencetuskan pemberontakan, dan akhirnya mengalahkan tentera Sosso dalam pertempuran Kirina pada 1235 Masihi. Lima tahun kemudian, Sundjata mengilhakkan Ghana dan lombong emas serta laluan perdagangan penting, dan dengan itu menubuhkan Empayar Mali. Peluasan kuasa selanjutnya diketuai oleh beberapa Mansa (raja) seterusnya meluaskan lagi sempadan empayar ke Gao di timur dan Lautan Atlantik di barat. Terutamanya di bawah pemerintahan Mansa Sakura (1285-1300 Masihi), seorang bekas hamba, penaklukan wilayah sangat ketara. Untuk mempertahankan dan mengawal wilayah besar ini, Empayar Mali menubuhkan tentera sepenuh masa yang terdiri daripada sehingga 100,000 askar dan kebanyakan daripadanya adalah infantri. Setiap puak dikehendaki menghantar jumlah tertentu orang bebas dengan senjata sendiri untuk berkhidmat. Hanya dari abad ke-14 dan seterusnya, apabila empayar semakin tertekan, Mansa turut menggunakan hamba untuk berlawan. Di bawah pemerintahan Mansa Musa (1312-1337 Masihi), Empayar Mali mencapai kemuncaknya. Disebabkan oleh penunaian haji baginda yang mengagumkan ke Mekah, baginda mungkin pemerintah Mandinka yang paling terkenal: dengan rombongan seramai 500 hamba dan 100 unta yang membawa 30,000 paun emas, Musa menarik perhatian orang ke mana-mana sahaja baginda pergi. Selepas kepulangannya, raja itu memerintahkan pembinaan dua buah madaris (universiti) di Timbuktu, iaitu masjid Sankore dan masjid Djinguereber yang terkenal. Selama dua abad, dua binaan ini kekal sebagai pusat pembelajaran antarabangsa, yang mengandungi buku dan diduduki oleh sarjana dari seluruh dunia. Walaupun pelbagai puak Mandinka pada awalnya mempunyai kepercayaan animisme tersendiri, Islam beransur-ansur tersebar di seluruh empayar kerana penglibatan orang Islam dalam perdagangan merentas Sahara. Menjelang abad ke-14, para Mansa telah memeluk Islam tetapi tidak pernah memaksa rakyatnya untuk berbuat yang sama. Oleh itu, Empayar Mali mempunyai pelbagai agama yang sering bercampur dengan ritual dan tradisi tempatan. Bermula dari akhir abad ke-14, kuasa orang Mandika mula merosot. Secara dalaman, keturunan pemerintah diganggu oleh komplot dan pemerintah yang lemah, manakala kerajaan diancam dari luar oleh serangan dan pemberontakan. Yang paling penting, serangan Berber dan kebangkitan Empayar Songhai (1464-1591 Masihi) menyebabkan mereka kehilangan wilayah utara dan timur termasuk Timbuktu, serta kawalan terhadap perdagangan Sub-Sahara. Sebagai tindak balas, Empayar Mali mengalihkan perhatian ke wilayah barat daya, di mana peneroka Potugis telah sampai pada tahun 1455. Namun, aliran tersebut tidak boleh dipatahkan, dan menjelang tahun 1600, Empayar Mali beransur-ansur berpecah kembali kepada beberapa wilayah puak.